Le système endocannabinoïde : un régulateur méconnu de l'inflammation et de la douleur

Lorsque l'on évoque les cannabinoïdes, beaucoup pensent immédiatement au cannabis.
Pourtant, cette plante n'a pas créé de toutes pièces un système biologique inédit. Elle a simplement permis aux chercheurs de découvrir un système de régulation déjà présent dans notre organisme : le système endocannabinoïde.

Cette découverte est relativement récente. Le premier récepteur cannabinoïde n'a été identifié qu'à la fin des années 1980, ouvrant la voie à des décennies de recherche. Depuis, les connaissances sur ce système n'ont cessé de s'enrichir et ont profondément modifié notre compréhension de nombreux mécanismes physiologiques.

Aujourd'hui, le système endocannabinoïde est considéré comme l'un des grands systèmes régulateurs de l'organisme. Il intervient dans le contrôle de la douleur, de l'inflammation, de l'immunité, du sommeil, de l'humeur, de l'appétit ou encore de certaines fonctions cognitives. Plusieurs de ces mécanismes ont déjà été abordés dans les articles consacrés à :

• Inflammation chronique de bas grade : quand le feu reste allumé en permanence
• Stress oxydatif : un équilibre essentiel entre protection et dommages
• Le cerveau qui vieillit : comprendre les mécanismes du vieillissement cérébral

Plus surprenant encore, certaines molécules végétales, dont certaines présentes dans les huiles essentielles, semblent capables de dialoguer avec ce système. C'est notamment le cas du β-caryophyllène, un composé aromatique que l'on retrouve dans le Copaïba, le Poivre noir ou encore les feuilles de Goyave ou celles du Katafray.

Cette rencontre entre la pharmacologie moderne et le monde végétal ouvre aujourd'hui des perspectives passionnantes.

Notre organisme est en permanence confronté à de multiples agressions : infections, stress, blessures, manque de sommeil, excès alimentaires ou encore polluants environnementaux. Malgré ces contraintes, il parvient généralement à maintenir un remarquable état d'équilibre interne.

Les biologistes appellent cet équilibre l'homéostasie.

Notre température corporelle, notre glycémie, notre pression artérielle ou encore notre réponse immunitaire sont continuellement ajustées afin de rester dans des limites compatibles avec le bon fonctionnement de l'organisme.

Cette capacité d'adaptation repose sur un dialogue permanent entre de nombreux systèmes de régulation : le système nerveux, le système endocrinien, le système immunitaire… et, de manière beaucoup moins connue, le système endocannabinoïde.

Pendant longtemps, ce dernier est resté dans l'ombre. Pourtant, de plus en plus de travaux suggèrent qu'il agit comme un véritable chef d'orchestre, chargé de moduler certaines réponses biologiques lorsqu'elles deviennent excessives.

Lorsqu'une réaction inflammatoire s'emballe, lorsqu'une douleur devient persistante ou lorsqu'un stress perturbe l'équilibre de l'organisme, le système endocannabinoïde semble intervenir comme un système de freinage et de régulation.

En réalité, le système endocannabinoïde semble s'activer chaque fois qu'un déséquilibre menace le bon fonctionnement de l'organisme. Son rôle n'est pas de supprimer totalement la douleur, l'inflammation ou la réponse immunitaire, mais plutôt d'en limiter les excès et de favoriser un retour vers un état plus équilibré.

Le schéma ci-dessous résume cette fonction de « gardien de l'homéostasie ».

Cette vision est évidemment simplifiée, car le système endocannabinoïde intervient dans de nombreux organes et dialogue en permanence avec le système nerveux, le système immunitaire et le système endocrinien.

Elle permet néanmoins de comprendre une idée essentielle : le système endocannabinoïde n'est pas un simple système de la douleur ou du plaisir. Il constitue avant tout un grand régulateur biologique dont la mission semble être de maintenir l'équilibre de l'organisme face aux différentes agressions de la vie quotidienne.

Voyons maintenant comment ce système est organisé et quelles sont les molécules qui lui permettent de fonctionner.

Le système endocannabinoïde est constitué de trois grands éléments qui travaillent en étroite collaboration.

• Le premier est constitué de petites molécules fabriquées naturellement par notre organisme : les endocannabinoïdes.
• Le second correspond aux récepteurs sur lesquels ces molécules viennent se fixer, principalement les récepteurs CB1 et CB2.
• Enfin, le troisième élément est composé d'enzymes chargées de fabriquer puis de dégrader les endocannabinoïdes une fois leur mission accomplie. Les plus connues sont la FAAH et la MAGL : elles agissent comme de véritables « agents de nettoyage » moléculaires, chargés de désactiver les messagers dès que l'équilibre est rétabli.

L'une des particularités les plus fascinantes de ce système est qu'il fonctionne « à la demande ». Contrairement à certaines hormones qui sont stockées dans des glandes puis libérées lorsqu'elles sont nécessaires, les endocannabinoïdes sont fabriqués directement par les cellules lorsqu'un besoin apparaît.

En quelque sorte, le système endocannabinoïde agit comme un service d'urgence moléculaire. Lorsqu'une cellule perçoit un déséquilibre, elle produit rapidement ces messagers afin de tenter de limiter les excès et de restaurer un fonctionnement plus harmonieux.

Cette idée surprend souvent : notre organisme produit naturellement ses propres cannabinoïdes.

Les deux principaux sont l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol, plus simplement appelé 2-AG.

Le terme « anandamide » provient d'ailleurs du mot sanskrit ananda, qui signifie « félicité » ou « béatitude », en raison de son implication dans certaines fonctions liées au bien-être et à la récompense.

Ces molécules interviennent dans de nombreuses fonctions :

• la perception de la douleur,
• le sommeil,
• l'appétit,
• la mémoire,
• l'humeur,
• certaines réponses immunitaires et inflammatoires.

Il ne faut cependant pas voir les endocannabinoïdes comme des molécules ayant un effet unique. Leur rôle principal semble plutôt être celui de modulateurs. Ils contribuent à ajuster l'intensité des réponses biologiques et à éviter que certains mécanismes ne deviennent excessifs.

Ils jouent ainsi un peu le rôle de « thermostats » physiologiques.

Les effets du système endocannabinoïde sont principalement médiés par deux grands types de récepteurs : CB1 et CB2.

• Le récepteur CB1 est surtout présent dans le système nerveux. On le retrouve dans de nombreuses régions du cerveau impliquées dans la douleur, les émotions, le sommeil, la mémoire ou encore l'appétit. C'est également ce récepteur qui est responsable des effets psychotropes du THC (substance active du cannabis souvent désignée sous les noms de weed ou d'herbe).                                                                                            
• Le récepteur CB2 est beaucoup moins connu du grand public mais il suscite aujourd'hui un intérêt considérable chez les chercheurs. Il est principalement exprimé par les cellules immunitaires, les tissus inflammatoires et certaines cellules du système nerveux, notamment la microglie. Son rôle semble très différent de celui du CB1.

Plutôt que de modifier la perception ou le comportement, le récepteur CB2 agit davantage comme un régulateur de l'inflammation et de l'immunité.

Lorsque certaines réactions inflammatoires deviennent excessives, son activation paraît contribuer à ramener le système vers un état plus équilibré.

Cette propriété explique l'intérêt croissant porté au CB2 dans de nombreuses situations caractérisées par une inflammation chronique ou une activation immunitaire persistante.

Bien que ces deux récepteurs appartiennent à un même système de régulation, leurs territoires d'action et leurs fonctions principales sont très différents. Le récepteur CB1 agit principalement au niveau du système nerveux central, tandis que le récepteur CB2 est davantage impliqué dans les réponses immunitaires et inflammatoires.

Le schéma ci-dessous résume les principales caractéristiques de ces deux grands acteurs du système endocannabinoïde.

Bien entendu, cette distinction est volontairement simplifiée.
Les récepteurs CB1 et CB2 sont présents dans de nombreux tissus et leurs fonctions se chevauchent parfois. Ils dialoguent également avec de nombreux autres systèmes biologiques, notamment les systèmes nerveux, immunitaire et endocrinien.

Cette vision d'ensemble permet néanmoins de comprendre pourquoi le récepteur CB2 suscite aujourd'hui un intérêt particulier chez les chercheurs. Situé au carrefour de l'inflammation, de l'immunité et du stress oxydatif, il pourrait jouer un rôle important dans de nombreuses maladies chroniques.

Examinons maintenant plus précisément les liens qui unissent le système endocannabinoïde et l'inflammation.

Au cours des vingt dernières années, l'inflammation chronique est progressivement apparue comme un mécanisme commun à un très grand nombre de maladies.

Les maladies cardiovasculaires, l'obésité, le diabète, les maladies neurodégénératives, l'endométriose ou encore certaines douleurs chroniques partagent toutes, à des degrés divers, une composante inflammatoire.

Le problème n'est pas l'inflammation elle-même. Celle-ci est indispensable à notre survie. Sans elle, nous serions incapables de nous défendre contre les infections ou de réparer nos tissus.

Le problème apparaît lorsque cette inflammation devient excessive, mal contrôlée ou persiste pendant des mois, voire des années.

C'est précisément dans ces situations que le système endocannabinoïde semble jouer un rôle particulièrement intéressant.

L'activation du récepteur CB2 paraît capable de moduler la production de certaines cytokines inflammatoires, de diminuer l'activation de certaines cellules immunitaires et de limiter certaines réactions inflammatoires excessives.

Il ne s'agit pas d'un simple interrupteur « marche-arrêt » de l'inflammation, mais plutôt d'un système de réglage fin, contribuant à maintenir un équilibre entre défense et excès inflammatoire.

Ces dernières années, les chercheurs ont progressivement compris que l'inflammation chronique et le stress oxydatif étaient profondément liés.

Lorsqu'une réaction inflammatoire persiste, certaines cellules immunitaires, notamment les polynucléaires neutrophiles et les macrophages, produisent de grandes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). À petites doses, ces molécules sont indispensables. Elles participent à la destruction des agents infectieux et constituent un outil normal de notre système de défense.

Le problème apparaît lorsque cette production devient excessive ou prolongée.

Les ROS finissent alors par endommager les membranes cellulaires, les protéines et même l'ADN. Les mitochondries, véritables centrales énergétiques de nos cellules, sont particulièrement vulnérables. À leur tour, des mitochondries altérées produisent davantage de radicaux libres, entretenant un véritable cercle vicieux.

Nous avons vu dans l'article consacré au stress oxydatif (voir : Stress oxydatif : un équilibre essentiel entre protection et dommages) que cette situation pouvait contribuer au développement de nombreuses pathologies chroniques : douleurs persistantes, maladies neurodégénératives, vieillissement accéléré ou encore certaines maladies inflammatoires.

Or, le système endocannabinoïde semble intervenir à plusieurs niveaux de ce processus.

Plusieurs travaux expérimentaux suggèrent que l'activation du récepteur CB2 pourrait :

• diminuer la production de certaines cytokines inflammatoires ;
• limiter l'activation excessive de certaines cellules immunitaires ;
• réduire la production de radicaux libres ;
• améliorer certaines réponses antioxydantes cellulaires.

Il ne s'agit probablement pas d'un puissant système antioxydant au sens classique du terme, comme peuvent l'être la vitamine C ou le glutathion. Son rôle semble plutôt être celui d'un régulateur capable de limiter l'emballement de certains mécanismes inflammatoires générateurs de stress oxydatif.

Le système endocannabinoïde semble intervenir à plusieurs niveaux de cette cascade inflammatoire et oxydative afin d'en limiter l'emballement.

Cette représentation est volontairement simplifiée, mais elle permet de comprendre pourquoi le système endocannabinoïde suscite autant d'intérêt dans les maladies chroniques. En agissant simultanément sur plusieurs étapes de cette cascade, il pourrait contribuer à limiter l'installation d'un état inflammatoire auto-entretenu.

Cette capacité de régulation est particulièrement intéressante dans certains tissus très sensibles au stress oxydatif, notamment le cerveau, où une inflammation de faible intensité peut persister pendant de nombreuses années.

C'est précisément ce que l'on observe au niveau de la microglie, les cellules immunitaires du système nerveux central.

Le cerveau possède lui aussi son propre système immunitaire.

Ses principales cellules de défense sont appelées microglies. Longtemps considérées comme de simples cellules de nettoyage, elles sont aujourd'hui reconnues comme de véritables chefs d'orchestre de l'environnement cérébral.

Lorsqu'une infection, un traumatisme ou une lésion apparaît, la microglie s'active afin de protéger le cerveau. Elle élimine les débris cellulaires, produit des molécules de défense et participe à la réparation des tissus.

Comme pour l'inflammation en général, le problème apparaît lorsque cette activation se prolonge.

De nombreuses études suggèrent aujourd'hui que la microglie peut parfois rester durablement bloquée dans un état d'hyperactivation, produisant alors de façon excessive des cytokines inflammatoires et des radicaux libres.

Cette neuro-inflammation chronique est aujourd'hui étudiée dans de nombreuses situations. Nous avons vu dans un précédent article comment une microglie durablement activée pouvait contribuer à entretenir certaines maladies neurologiques et certaines douleurs chroniques (voir : La microglie : Les gardiens immunitaires du cerveau au cœur de la neuro-inflammation) :

• vieillissement cérébral ;
• maladie d'Alzheimer ;
• maladie de Parkinson ;
• douleurs chroniques ;
• fibromyalgie ;
• certaines formes de fatigue chronique.

Fait particulièrement intéressant, les récepteurs CB2 sont fortement exprimés par la microglie activée.

Le système endocannabinoïde semble donc participer à la régulation de cette réponse inflammatoire cérébrale. Son activation pourrait contribuer à limiter certaines réactions excessives et favoriser un retour vers un état plus équilibré.

Bien que de nombreuses questions restent encore sans réponse, cette découverte a suscité un immense intérêt pour la compréhension des maladies neuro-inflammatoires.

On peut ainsi voir le récepteur CB2 comme l'un des mécanismes de régulation dont dispose le cerveau pour éviter qu'une réaction inflammatoire ne s'auto-entretienne durablement.

Bien que cette représentation soit volontairement simplifiée, le schéma ci-dessous illustre comment l'activation du CB2 pourrait contribuer à ramener la microglie vers un état plus équilibré et moins inflammatoire.

Cette capacité de régulation suscite aujourd'hui un intérêt croissant dans de nombreuses maladies caractérisées par une neuro-inflammation chronique. Plusieurs travaux expérimentaux suggèrent qu'une modulation du récepteur CB2 pourrait influencer la production de cytokines inflammatoires, le stress oxydatif et certaines réponses immunitaires au sein du système nerveux central.

Cette observation est particulièrement intéressante car certaines molécules végétales semblent elles aussi capables de dialoguer avec ce récepteur.

Cette découverte a conduit les chercheurs à s'intéresser à certaines molécules végétales capables d'interagir avec le récepteur CB2, parmi lesquelles le β-caryophyllène occupe aujourd'hui une place particulière. Les données disponibles proviennent essentiellement de travaux expérimentaux et les implications cliniques chez l'homme restent encore activement étudiées.

Parmi les nombreuses molécules présentes dans le règne végétal, peu ont suscité autant d'intérêt ces dernières années que le β-caryophyllène.

Ce sesquiterpène est présent dans de nombreuses plantes aromatiques, notamment :

• Copaïba (Copaifera officinalis), probablement la plus riche, avec souvent plus de 40 à 60 % de β-caryophyllène selon les espèces et les origines ;
• Poivre noir (Piper nigrum) ;
• Girofle (Syzygium aromaticum) ;
• Ylang-Ylang (Cananga odorata) ;
• Maniguette (Aframomum melegueta), dont certaines origines présentent des teneurs intéressantes ;
• Chanvre (Cannabis sativa), particulièrement riche en β-caryophyllène dans certaines variétés de chanvre industriel ;
• Feuilles de Katafray (Cedrelopsis grevei), une huile encore peu étudiée mais pouvant présenter des teneurs significatives en β-caryophyllène.
• Feuilles de Goyave (Psidium guajava)

La particularité du β-caryophyllène est remarquable : il est l'une des rares molécules naturelles connues pour agir comme un agoniste sélectif du récepteur CB2.

Autrement dit, il est capable de dialoguer directement avec une partie de notre système endocannabinoïde.

Cette découverte a profondément changé la manière dont certains chercheurs envisagent l'action de certaines huiles essentielles. Pendant longtemps, la pharmacologie a été dominée par une vision relativement simple :  une molécule → une cible → un effet.

Le schéma ci-dessous résume les principales interactions actuellement étudiées.

Cette représentation est naturellement simplifiée et la plupart de ces mécanismes sont encore activement étudiés. Elle illustre néanmoins une idée essentielle : certaines molécules végétales ne se limitent pas à une action unique, mais semblent agir sur de véritables carrefours biologiques.

Cette vision en réseau aide également à comprendre pourquoi certaines huiles essentielles peuvent présenter des effets apparemment très différents, sans qu'il soit nécessaire d'invoquer une multitude de mécanismes indépendants.

Plusieurs huiles essentielles contiennent du β-caryophyllène, mais leurs propriétés ne peuvent être réduites à cette seule molécule. Leur composition globale reste déterminante. :

L'étude du système endocannabinoïde est encore jeune.

De nombreuses questions demeurent :

• Pourquoi certaines personnes semblent-elles présenter un fonctionnement endocannabinoïde moins efficace ?
• Existe-t-il un « déficit endocannabinoïde » dans certaines maladies chroniques ? Selon les travaux du chercheur Dr Ethan Russo sur le syndrome de Déficience Endocannabinoïde Clinique (CECD), la migraine, le côlon irritable et la fibromyalgie découleraient d'un manque de tonus de ce système.
• Comment les habitudes de vie, l'alimentation, l'exercice physique ou le sommeil influencent-ils ce système ?

Les réponses restent encore partielles.

Néanmoins, les recherches actuelles suggèrent que le système endocannabinoïde pourrait constituer un carrefour biologique majeur reliant plusieurs thèmes déjà abordés dans ce blog :

• l'inflammation chronique ;
• le stress oxydatif ;
• la microglie ;
• la douleur chronique ;
• le vieillissement cérébral ;
• la fibromyalgie (voir l’article : Fibromyalgie : quand le système d’alarme du corps reste bloqué sur "danger")
• certaines maladies auto-immunes.

Cette vision de plus en plus systémique de la biologie est probablement l'une des grandes évolutions de la médecine moderne. Elle nous rappelle qu'il est souvent impossible de comprendre une maladie en étudiant un seul mécanisme isolé.

Les recherches sur le système endocannabinoïde pourraient également ouvrir de nouvelles pistes dans certaines maladies auto-immunes, les troubles métaboliques, certaines douleurs persistantes, les maladies neurodégénératives et les états de fatigue chronique. Bien que ces perspectives restent encore largement exploratoires, elles illustrent le rôle central que pourrait jouer ce système dans la médecine intégrative de demain.

Longtemps ignoré, le système endocannabinoïde est aujourd'hui considéré comme l'un des grands régulateurs de l'équilibre de l'organisme.

À l'interface entre le système nerveux, l'immunité, l'inflammation et le stress oxydatif, il illustre parfaitement la complexité du vivant et l'extraordinaire capacité de notre organisme à maintenir son homéostasie.

La découverte de molécules végétales, comme le β-caryophyllène, capables de dialoguer avec ce système, ouvre des perspectives passionnantes. Elle ne signifie pas que nous disposons de nouvelles solutions miracles, mais elle enrichit considérablement notre compréhension des interactions entre les plantes, les huiles essentielles et notre physiologie.

Au fond, le système endocannabinoïde nous rappelle peut-être une idée essentielle : la santé n'est pas l'équilibre d'un seul organe ou d'une seule molécule, mais le résultat d'un dialogue permanent entre de multiples réseaux biologiques, tous intimement liés les uns aux autres.

© Guy Berlin - Aromatologue